血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長(zhǎng)。腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程,一般包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結(jié)構(gòu)及功能異常,且血管基質(zhì)不完善,這種微血管容易發(fā)生滲漏,因此腫瘤細(xì)胞不需經(jīng)過(guò)復(fù)雜的侵襲過(guò)程而直接穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血液并在遠(yuǎn)隔部位形成轉(zhuǎn)移。越來(lái)越多的研究表明,良性腫瘤血管生成稀少,血管生長(zhǎng)緩慢;而大多數(shù)惡性腫瘤的血管生成密集且生長(zhǎng)迅速。因此,血管生成在腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到重要作用,抑制這一過(guò)程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。
Molecular aspects of different angiogenic pathways
1971年,哈佛大學(xué)Judah Folkman博士率先提出了腫瘤生長(zhǎng)血管依賴性理論,指出腫瘤血管生成是腫瘤迅速成長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵,它就像無(wú)數(shù)條“糧道”,為腫瘤細(xì)胞源源不斷地輸送氧氣和其他養(yǎng)分。迄今為止,許多具有促進(jìn)血管生成的因子及相關(guān)受體已被確認(rèn),包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管生成素(Ang)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等 。腫瘤血管生成在癌癥的病變過(guò)程中為里程碑式事件,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及遷移過(guò)程中扮演重要角色,可為腫瘤細(xì)胞提供所需的氧氣及營(yíng)養(yǎng)成分。在病理?xiàng)l件下,很多促血管生成因子及他們的受體表達(dá)量會(huì)被上調(diào)。本文即對(duì)實(shí)體瘤治療領(lǐng)域現(xiàn)有的抗腫瘤血管生成藥物做一簡(jiǎn)要總結(jié)。
單抗類藥物
單抗類藥物可直接靶向于特定的與血管生成相關(guān)的配體及受體,也是最直接的中和病理性信號(hào)通路的方法。盡管基于蛋白的藥物開發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn),但目前已有很多單克隆抗體類藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。對(duì)于高度特異性的單靶點(diǎn)抗血管生成藥物而言,最大的挑戰(zhàn)是如何找到與之相輔的靶向其他促血管生成信號(hào)通路的藥物。
Bevacizumab
貝伐珠單抗由基因泰克(羅氏的子公司)研發(fā),于2004年2月26日獲得FDA批準(zhǔn),2005年1月12日獲得歐洲EMA批準(zhǔn),2007年8月18日獲得日本PMDA批準(zhǔn),2010年2月26日獲得中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市,并由羅氏(美國(guó)的基因泰克、日本的中外制藥)在美國(guó)、歐洲、日本和中國(guó)市場(chǎng)銷售,商品名為Avastin®。
貝伐珠單抗是一種人源化IgG1型單克隆抗體,能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)特異性結(jié)合,從而阻斷VEGF與其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合,以抑制腫瘤血管生成。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。
Ramucirumab
Ramucirumab的開發(fā)基于Dyax(已被Shire收購(gòu))的抗體噬菌體展示文庫(kù),該藥于2014年4月21日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),2014年12月19日獲得歐洲EMA批準(zhǔn),2015年3月26日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。2003年ImClone公司(已被禮來(lái)收購(gòu))獲得Dyax抗體噬菌體展示文庫(kù)的非獨(dú)家專利權(quán),該藥目前由禮來(lái)研發(fā)并在美國(guó)、歐洲和日本市場(chǎng)銷售,商品名為Cyramza®。
Ramucirumab是一種全人源IgG1單克隆抗體,靶向于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)2,可通過(guò)抑制配體刺激的VEGFR2活化,阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和EGFR或ALK基因突變腫瘤。
Olaratumab
Olaratumab由禮來(lái)(Lilly)研發(fā),于2016年10月19日獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn),2016年11月9日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市,并由禮來(lái)在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)銷售,商品名為L(zhǎng)artruvo®。
Olaratumab是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體,能結(jié)合血小板直接生長(zhǎng)因子受體α (PDGFR-α),并阻斷PDGF-AA和-BB配體誘發(fā)的受體激活和PDGFR-α下游信號(hào)。該藥批準(zhǔn)用于軟組織肉瘤(STS)成年患者的治療,這些患者應(yīng)適用蒽環(huán)霉素方案,且不適用于放療和手術(shù)型治療。Olaratumab是在40多年前阿霉素獲批之后,第一個(gè)用于無(wú)法手術(shù)和放療的STS初始治療新藥。以前對(duì)于此類患者,最常用的治療方法是阿霉素單藥或聯(lián)合其他藥物。
其他單抗類藥物
其他作用與血管生成相關(guān)信號(hào)通路的配體/受體的單抗類藥物也有很多處于不同的臨床研究階段,如Cetuximab (EGFR抗體),Volociximab (integrin-αvβ1抗體),MEDI3617 (Ang-2抗體),REGN910 (Ang-2抗體)及GAL-F2 (FGF-2抗體)等。上述抗體很大一部分的設(shè)計(jì)理念為希望能夠克服腫瘤細(xì)胞對(duì)于VEGF信號(hào)通路單抗類藥物的耐藥性。
競(jìng)爭(zhēng)性受體類藥物
競(jìng)爭(zhēng)性受體類藥物為特定的膜結(jié)合受體的可溶性形式,同原有受體具有相同的配體親和力。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合過(guò)程,抑制膜結(jié)合受體信號(hào)向下游分子傳導(dǎo)。
Aflibercept
由再生元(Regeneron)和拜爾(Bayer)聯(lián)合研發(fā),于2011年11月18日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),2012年11月22日獲得歐洲EMA批準(zhǔn),2012年9月28日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市,并由再生元在美國(guó)市場(chǎng)銷售、拜爾在歐洲市場(chǎng)銷售、參天制藥和拜耳在日本市場(chǎng)共同銷售,商品名為Eylea®。
Aflibercept是一種融合蛋白,由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)1型和2型受體部分胞外區(qū)和人IgG1Fc區(qū)融合而成,能與VEGF-A和胎盤生長(zhǎng)因子(PlGF)結(jié)合,從而抑制其結(jié)合和激活VEGF受體。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為新生血管(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜阻塞型黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫。2012年,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Aflibercept用于治療在奧沙利鉑治療方案后產(chǎn)生耐藥性或進(jìn)一步發(fā)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
Trebananib
一種血管生成素抑制劑,由生物活性肽同F(xiàn)c片段融合而成,可以破壞Ang-1和Ang-2同受體Tie-2之間的相互作用,從而抑制血管生成的過(guò)程。曾進(jìn)行過(guò)輸卵管癌、卵巢癌和腹膜癌的臨床三期研究,但該研究已于2014年終止。該藥由安進(jìn)(Amgen)和武田制藥(Takeda)共同研發(fā)。2013年,Trebananib被美國(guó)FDA和歐洲EMA認(rèn)證為治療卵巢癌的孤兒藥。
其他競(jìng)爭(zhēng)性受體類藥物
目前很多抗血管生成的競(jìng)爭(zhēng)性受體用于抑制腫瘤組織新生血管的生成。FGFR-2的胞外區(qū)域同F(xiàn)c片段的融合蛋白可以捕獲FGF-2,從而阻止FGFR-2下游信號(hào)的傳導(dǎo)。與此相似,Dll4同F(xiàn)c片段的融合蛋白可破壞Notch受體同Dll4配體間的相互作用,從而發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用。另外,EphA2的胞外結(jié)構(gòu)域同F(xiàn)c融合蛋白能夠破壞EphA2 / ephrinA1間的相互作用而在腫瘤異源移植模型中表現(xiàn)出抑制血管生成的活性。
受體酪氨酸激酶小分子抑制劑類藥物
Receptor tyrosine kinases
酶偶聯(lián)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)通常與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、生存有關(guān)。人類目前已知58種受體酪氨酸激酶,覆蓋的基因包括DDR1、TP53、EGFR、ERBB2、TGFB1、KRAS、AKT1、BRAF、PTEN、MTOR、MET、IGF1R、ALK和ABL等多種與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的基因,部分基因發(fā)生突變而導(dǎo)致信號(hào)通路的異常,異?;罨男盘?hào)通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖并維持腫瘤惡性特征。常見的受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)包括胞外結(jié)構(gòu)域(與配體結(jié)合部分)、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有RTK活性),如上圖所示。小分子酪氨酸激酶抑制劑的作用部位為胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。
受體酪氨酸激酶小分子抑制劑是最常見,也是最經(jīng)過(guò)合理化設(shè)計(jì)的一類抑制血管生成的抗腫瘤藥物。第一款RTKI設(shè)計(jì)于1996年,可抑制VEGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶活力,從而產(chǎn)生抗腫瘤血管生成的活性。隨后,計(jì)算化學(xué)開始被用于設(shè)計(jì)此類小分子化合物。事實(shí)上,這類藥物可抑制與血管生成相關(guān)的諸多受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶活性,包括VEGFR、FGFR、PDGFR、Tie受體、RET、c-MET及Eph受體等。有些RTKI只特異性作用于一種受體酪氨酸激酶,而有些則會(huì)作用于多種靶點(diǎn)。非特異性的RTKI由于其作用靶點(diǎn)的多樣性往往可作為單獨(dú)治療方案使用;事實(shí)上,由于其作用于不止一條腫瘤血管生成相關(guān)的信號(hào)通路,故產(chǎn)生耐藥性的概率相對(duì)較低。
FDA批準(zhǔn)的受體酪氨酸激酶小分子抑制劑
迄今為止,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了很多的受體酪氨酸激酶抑制劑類藥物用于多種實(shí)體瘤的治療。其中,Sorafenib和Sunitinib為多種酪氨酸激酶的抑制劑,靶向于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及RET受體。索拉非尼是一種激酶抑制劑,能同時(shí)抑制多種存在腫瘤細(xì)胞并參與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),血管生成和細(xì)胞凋亡的細(xì)胞內(nèi)激酶(c-CRAF, BRAF和突變型BRAF)和細(xì)胞表面激酶(KIT,F(xiàn)LT-3,RET,RET/PTC,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3和PDGFR-ß)。該藥適用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌、晚期腎細(xì)胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、漸進(jìn)性、分化型并且難以用放射性碘治療的甲狀腺癌。舒尼替尼是小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTKs)抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的多重作用。該藥用于治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST),晚期腎細(xì)胞癌(RCC)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)。其他類別的受體酪氨酸激酶抑制劑,諸如axitinib,nintedanib,regorafenib,pazobanib,cabozantinib及vandetanib等分別抑制不同的血管生成相關(guān)的受體信號(hào)。另外,獲得FDA批準(zhǔn)上市的該類別藥物還可治療其他一些類型的實(shí)體瘤,如晚期腎細(xì)胞癌,轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌,軟組織肉瘤,非小細(xì)胞肺癌,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和肝癌等。
在研受體酪氨酸激酶小分子抑制劑
伴隨著為數(shù)眾多的RTKI類藥物獲批上市,更多的RTKI候選藥物正處于不同研發(fā)階段用于實(shí)體瘤的治療。類似的,這些新型化合物往往會(huì)抑制多種腫瘤血管生成相關(guān)的受體。這其中,brivanib、cediranib、dovitinib及l(fā)infanib已完成或正在開展三期臨床研究,用于治療如肝癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎癌及甲狀腺癌等在內(nèi)的實(shí)體瘤。
非受體酪氨酸激酶抑制劑類小分子藥物
絕大多數(shù)的天然產(chǎn)物及其衍生物可以歸至此類。這組化合物是通過(guò)傳統(tǒng)的藥物篩選程序發(fā)現(xiàn)的,后來(lái)發(fā)現(xiàn)這些化合物具有抗血管生成活性。在許多情況下,其抗血管生成的確切分子基礎(chǔ)尚未完全被理解。此外,研究人員還設(shè)計(jì)和合成了一些小分子,除了抑制酪氨酸激酶基序外,還阻斷了血管生成所必需的某些特定信號(hào)通路。
Cilengitide
由默克雪蘭諾和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)聯(lián)合開發(fā),該化合物用于治療膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床三期,但該研究已被終止。Cilengitide最初是由德國(guó)默克與慕尼黑技術(shù)大學(xué)合作研發(fā),于2005年獲得FDA治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的孤兒藥。Cilengitide是一種有效的選擇性integrin αvβ3和αvβ5受體抑制劑,抑制離體的αvβ3和αvβ5結(jié)合到玻璃粘連蛋白,IC50分別為4和79 nM。
Thalidomide
沙利度胺由新基(Celgene)研發(fā),首先于1998年7月16日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,之后于2008年4月16日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市,于2008年10月16日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市,由新基在美國(guó)上市銷售,商品名為Thalomid®。
沙利度胺是一種血管生成抑制劑,能抑制由bFGF或VEGF誘導(dǎo)的體內(nèi)血管生成,進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。該藥與地塞米松聯(lián)用,用于治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤(MM),同時(shí)用于中重度麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)的皮膚表面癥狀的急性治療。作為單藥,用于治療上述ENL伴隨中重度神經(jīng)炎,也可作為預(yù)防和抑制ENL皮膚癥狀復(fù)發(fā)的維持治療。
Combretastatin (CA4-P)
Fosbretabulin (CA 4DP;CA 4P)二鈉是微管去穩(wěn)定劑,能靶向損傷血管??灯杖鸲×姿岫c聯(lián)合單抗及化療治療鉑類耐藥卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、肺癌、肝癌和宮頸癌的研究目前處在臨床三期。該化合物由亞利桑那州立大學(xué)發(fā)現(xiàn),OxiGene (OxiGene于2016年6月17日改名為Mateon Therapeutics)于1997年獲得全球權(quán)利授權(quán)。2011年,Azanta公司從OxiGene獲得該藥在加拿大和歐洲的授權(quán)。2006年9月,西南合成制藥股份有限公司在中國(guó)提交康普瑞丁磷酸二鈉的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(化藥1.1),2008年獲得臨床試驗(yàn)批件。2009年3月,成都恒基醫(yī)藥科技有限公司和西藏恒星醫(yī)藥科技有限公司在中國(guó)提交康普瑞丁磷酸二鈉的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(化藥1.1),2010年8月獲得臨床試驗(yàn)批件。2012年3月,上海華理生物醫(yī)藥有限公司在中國(guó)提交康布斯汀的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(化藥1.1),2012年12月獲得臨床試驗(yàn)批件。
Vadimezan
又名DMXAA,是一種競(jìng)爭(zhēng)性DT-diaphorase抑制劑, Ki值為20μM。Vadimezan是諾華公司和Antisoma研發(fā)的小分子化合物。治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究,曾經(jīng)進(jìn)入三期。但是,諾華由于沒(méi)有得到滿意的試驗(yàn)結(jié)果,于2010年終止了此項(xiàng)研究。
Vinblastine
是一種針對(duì)各種癌癥類型的有細(xì)胞毒性的生物堿。 長(zhǎng)春花堿可抑制微管的形成,抑制nAChR的IC50值為8.9μM。硫酸長(zhǎng)春堿由禮來(lái)研發(fā),并于1965年11月5日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售,商品名為Velban®。硫酸長(zhǎng)春堿是有抗腫瘤作用的長(zhǎng)春花生物堿,通過(guò)和紡錘體微管蛋白的結(jié)合,阻止細(xì)胞中期的有絲分裂,特異作用于細(xì)胞周期M期,干擾氨基酸的代謝,可能干擾核苷酸的合成,有免疫抑制活性,可發(fā)生多藥耐藥性。長(zhǎng)春堿通常和其他抗腫瘤藥同時(shí)使用治療霍奇金病和其他淋巴瘤,不能手術(shù)的惡性腫瘤包括乳腺、膀胱和腎的腫瘤以及非小細(xì)胞肺癌、絨毛膜癌和卡波西肉瘤;長(zhǎng)春堿還用于治療朗格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥和晚蔁樣肉芽。
Vincristine
Vincristine sulfate是一種微管聚合抑制劑,能夠與微管蛋白結(jié)合,IC50值為32μM。硫酸長(zhǎng)春堿由禮來(lái)(Lilly)研發(fā)并于1963年9月14日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售,商品名為Oncovin®。硫酸長(zhǎng)春堿主要用于治療急性和慢性白血、淋巴瘤,包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。也用于治療乳腺、費(fèi)和頭頸腫瘤,還可以治療軟組織肉瘤和小兒實(shí)體瘤,包括Ewing肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Wilms瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤。長(zhǎng)春新堿還可以用于其他治療抵抗的特發(fā)性血小板減少性紫癜。
Paclitaxel
紫杉醇由National Institutes of Health研發(fā)并于1992年12月29日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售,商品名為Taxol®。紫杉醇是一種紫杉烷最初從太平洋紫杉短葉紫杉屬(紅豆杉科)Taxus brevifolia樹皮中提取,現(xiàn)在從歐洲紫杉Taxus baccata的針葉中提取的紫杉烷前體通過(guò)半合成得到。紫杉醇的抗腫瘤作用是通過(guò)誘導(dǎo)微管生成和穩(wěn)定微管,繼而使細(xì)胞周期G2和M期正常的細(xì)胞分裂中斷。
Curcumin/ferulicacid
Curcumin是一種天然的酚類化合物,具有顯著的抗氧化作用,通過(guò)激活Nrf2來(lái)起到化療作用。Curcumin目前處于臨床三期,用于治療結(jié)腸直腸癌,由Tel-Aviv Sourasky Medical Center研發(fā)。用于預(yù)防兒童化療期間口腔黏膜炎的實(shí)驗(yàn)同樣處于臨床三期,由Hadassah Medical Organization研發(fā)。該化合物用于治療Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮的實(shí)驗(yàn)也處于臨床三期,由瑪希隆大學(xué)研發(fā)。此外,該化合物也有兩項(xiàng)適應(yīng)癥處于臨床二期,用于治療胰腺癌和結(jié)直腸癌,由M.D. Anderson癌癥中心與賓夕法尼亞大學(xué)研發(fā)。Curcumin的抗腫瘤血管生成活性分子機(jī)制尚不明確,可能歸因于姜黃素代謝物阿魏酸和香蘭素的內(nèi)皮細(xì)胞殺傷作用。
Resveratrol
是多種植物中發(fā)現(xiàn)的多酚類化合物之一,作用于多種靶點(diǎn),作用于分別是腺苷酸環(huán)化酶,IKKβ,DNA聚合酶α和δ,IC50分別為0.8,1,3.3和5μM。Resveratrol由Department of Veterans Affairs研發(fā),處于臨床二期,用于治療阿爾茨海默病(AD)。該化合物由奧胡斯大學(xué)研發(fā),處于臨床一期,用于治療肥胖癥。該化合物也由默多克兒童研究所研發(fā),處于臨床一期,用于治療佛萊德立希共濟(jì)失調(diào)。但該項(xiàng)研究已被終止。Resveratrol可以抑制ECM及血管再生過(guò)程所必須的內(nèi)皮細(xì)胞增殖及MMP-2活力。除此之外,resveratrol可通過(guò)抑制src激酶活力及隨后的VE-cadherin磷酸化過(guò)程而破壞VEGF依賴性的血管生成過(guò)程。更讓人感興趣的是,resveratrol還可抑制HIF-1α的累積、VEGF的分泌及VEGFR-2的磷酸化過(guò)程。
Quercetin
槲皮素屬于天然化合物黃酮醇家族,廣泛發(fā)現(xiàn)于可食用植物中,如洋蔥、覆盆子、葡萄、櫻桃和其他一些綠葉植物。Quercetin是一種天然黃酮類化合物,能夠刺激SIRT1,同時(shí)為PI3K的抑制劑,IC50值為2.4-5.4μM。槲皮素由Quercegen研發(fā),處于臨床二、三期,用于治療血栓栓塞。該化合物可通過(guò)抑制或下調(diào)VEGF,MMPs及FGFR等信號(hào)通路而具有很強(qiáng)的抗血管生成活性;而在實(shí)驗(yàn)性異源抑制模型中,quercetin可抑制VEGFR-2依賴性的Akt/mTOR信號(hào)通路活化。